圣方醫(yī)藥研發(fā)龔云濤博士：創(chuàng)新藥物臨床開發(fā)關鍵成功因素探討

　　6月13日，第六屆CMAC臨床研究年會暨DCT落地與實踐論壇召開。圣方醫(yī)藥研發(fā)亮相大會，CMO龔云濤博士帶來“創(chuàng)新藥物臨床開發(fā)關鍵成功因素探討”主題演講，通過實際案例為與會者深入剖析了新藥研發(fā)過程中的關鍵要素。

　　01 臨床開發(fā)策略及與監(jiān)管充分溝通

　　在制定創(chuàng)新藥物的臨床開發(fā)策略時，與監(jiān)管機構的充分溝通顯得尤為重要。不少公司在未與CDE進行充分的pre-IND溝通情況下，直接提交了IND申請，結果被監(jiān)管機構要求補充材料及說明，甚至直接IND遞交被拒。“既往的示例凸顯了與監(jiān)管機構早期溝通的重要性，以及在IND階段召開pre-IND與監(jiān)管的充分溝通，以確保研究設計符合監(jiān)管要，少走彎路�！饼徳茲�博士表示。

　　臨床診療及監(jiān)管環(huán)境的變化也不容忽視。創(chuàng)新藥物尤其腫瘤產(chǎn)品，在臨床開發(fā)階段要時刻關注同適應癥研發(fā)管線走向，避免研發(fā)后期或NDA/BLA遞交階段診療模式或標準治療SoC變化后，監(jiān)管審批態(tài)度的改變。這一情況表明，臨床研究設計需要考慮外部治療環(huán)境的變化，并在臨床試驗中及時調(diào)整策略以適應這些變化。

　　另外，需要充分熟悉理解監(jiān)管發(fā)布的臨床開發(fā)相關指導原則，在指導原則的大框架下去發(fā)展臨床策略及研究設計。去年有公司慢病產(chǎn)品抱有僥幸心理以短期主要終點數(shù)據(jù)去遞交NDA的案例，也讓我們對監(jiān)管的要求有了更為充分的了解，慢病產(chǎn)品一定按照指導原則下積累長期藥物暴露數(shù)據(jù)后以較為充分的安全性數(shù)據(jù)才能獲得監(jiān)管的認可。

　　02 科學的臨床研究設計

　　2024年6月10日，F(xiàn)DA咨詢委員會以11：0全票通過了禮來抗癡呆藥物Donanemab對早期AD治療的獲益大于風險的論證。Donanemab是一款禮來研發(fā)的靶向Aβ(β-淀粉樣蛋白)的單抗，其對標的是渤健/衛(wèi)材的同靶點AD新藥Lecanemab。后者于2023年1月獲FDA加速批準，7月獲FDA完全批準，成為近20年來首款獲FDA完全批準的AD新藥。但Donanemab的上市申請過程并不順利，2023年1月，由于II期研究數(shù)據(jù)以6例受試者數(shù)據(jù)之差，未能滿足FDA加速審批至少100例52周暴露數(shù)據(jù)的要求，錯失了II期加速獲批上市的良機，在起跑線上輸在了衛(wèi)材的Lecanemab。

　　目前，不管是FDA還是EMA，對入組患者數(shù)量及參與者的研究的時間長度要求，均遵循國際協(xié)調(diào)會議 (ICH) E1指南的建議：臨床試驗中患者總樣本量至少為1000至1500人，用藥6個月患者至少300人，用藥12個月患者至少100人。

　　為了評估Donanemab對60-85歲早期阿爾茨海默病患者的療效和安全性，禮來公司開展了名為TRAILBLAZER-ALZ 2的3期臨床試驗。這項雙盲、安慰劑對照試驗在8個國家進行，共招募了1736名受試者，根據(jù)認知評估、淀粉樣斑塊成像和PET tau分期(tau staging)檢測對受試者進行篩選。

　　TRAILBLAZER-ALZ 2試驗有兩大創(chuàng)新設計，首先，采用biomarker Tau蛋白水平來觀察Donanemab對不同人群的治療效果，研究結果最終提示低中表達的Tau蛋白患者經(jīng)Donanemab治療后認知功能的延緩程度更大。其次，一旦確定淀粉樣蛋白被成功清除，允許患者停藥治療，打破了既往抗癡呆藥物長期用藥的治療模式。該試驗的創(chuàng)新設計使得FDA需采取不同視角以評估試驗的療效與安全性結果。

　　03 生物標記物

　　生物標記物在創(chuàng)新藥物研發(fā)中發(fā)揮著越來越重要的作用，一是可以通過biomarker篩選對藥物治療更為有效的患者人群，同時可采用biomarker做為療效評估的替代終點，以作為諸多適應癥臨床評估終點不穩(wěn)定性時的主要療效支持證據(jù)。例如，唯一獲得批準用于杜氏肌營養(yǎng)不良DMD的基因療法Elevidys是基于生物標志物數(shù)據(jù)獲得加速批準的，該療法在II期主要終點失敗后，依據(jù)替代終點micro-dystrophin加速獲批。在III期研究中，雖然主要終點再次失敗，但次要終點TTR(平躺爬起時間)及10MWR的明確改善為療法提供了有力的支持。

　　另一個值得關注的案例是索元生物的研究。2024年4月8日，索元生物公布其國際MRCT IIb研究獲得成功，DB104在DGM4陽性的難治性抑郁TRD患者中療效達到主要終點及所有次要臨床終點。該研究是首次將藥物基因生物標志物應用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)( CNS )領域創(chuàng)新藥的臨床試驗，通過精準醫(yī)療驗證了全球首創(chuàng)新藥liafensine在患者中的有效性和安全性。ENLIGHTEN研究的成功驗證了索元生物用生物標志物來重建臨床晚期藥物價值的顛覆性的創(chuàng)新藥研發(fā)模式。

　　龔云濤博士通過兩個實例說明了生物標志物在臨床試驗中發(fā)揮著重要作用，既可作為客觀的療效指標，用于篩選目標治療患者，同時又可作為療效指標評估研究干預。

　　創(chuàng)新藥物的臨床開發(fā)是一個復雜且充滿挑戰(zhàn)的過程，要貫徹以患者為中心的理念，綜合考量監(jiān)管溝通、臨床研究設計、生物標志物應用等多方面因素。深入理解這些關鍵成功因素，結合精準的患者篩選和創(chuàng)新技術的應用，可以顯著提高臨床試驗的成功率。

（責任編輯：華康）