嗜肺軍團菌“毒素”可分飾兩角

　　嗜肺軍團菌是導(dǎo)致人類軍團病的致病菌。它會感染肺巨噬細胞，在宿主細胞內(nèi)形成獨特的膜泡結(jié)構(gòu)，進而生存和繁殖。

　　日前，浙江大學生命科學研究院教授朱永群課題組、生命科學學院研究員周艷課題組和北京大學研究員劉小云課題組，聯(lián)合在嗜肺軍團菌體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種全新的細菌“毒素”——效應(yīng)蛋白LnaB。研究人員發(fā)現(xiàn)，效應(yīng)蛋白LnaB一方面能主動清理宿主細胞內(nèi)的有害分子，幫助宿主細胞維持正常生理過程;另一方面可抑制宿主細胞對細菌的免疫防御反應(yīng)，避免嗜肺軍團菌被宿主細胞攻擊。

　　“細菌用同一種效應(yīng)蛋白來承擔兩個不同的角色和功能，這很少見。”朱永群說，這種“綿里藏針”的策略讓細菌贏得了和宿主細胞短暫共存的時間，有利于它的生存和繁殖。相關(guān)研究論文刊登在國際學術(shù)期刊《自然》上。

　　蛋白質(zhì)翻譯后修飾通常是指細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的側(cè)鏈上被添加或改變了一個小小的化學基團的過程。人類至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)百種蛋白質(zhì)翻譯后修飾的方式，比如泛素化、乙�；�、甲基化等。朱永群介紹，如果說蛋白質(zhì)是細胞內(nèi)執(zhí)行具體功能的機器，那么這些“機器”能發(fā)揮功能，往往與它們擁有的蛋白質(zhì)翻譯后修飾的種類密切相關(guān)。

　　2016年以來，全球多個實驗室發(fā)現(xiàn)，嗜肺軍團菌能通過非典型泛素化過程促進嗜肺軍團菌膜泡的成熟。“這個過程中有一個副產(chǎn)物——磷酸核糖化泛素分子。”朱永群說，他們在2017年發(fā)現(xiàn)這個副產(chǎn)物對人體細胞具有毒性，按理說會使宿主細胞快速死亡。

　　課題組猜測，嗜肺軍團菌中可能存在特殊的效應(yīng)蛋白，能夠消除這個具有毒性的泛素分子，或者對泛素分子進行其他類型修飾，有利于該菌與宿主細胞短期共存。通過一系列體外和體內(nèi)篩選實驗，課題組最終將目光鎖定在效應(yīng)蛋白LnaB上。

　　“效應(yīng)蛋白LnaB能幫宿主細胞‘解毒’，這是通過一種非常特殊的修飾過程實現(xiàn)的。”朱永群解釋，這一蛋白其實是一種獨特的腺苷酸化酶。它會對具有細胞毒性的磷酸核糖化泛素分子的磷�；�進行腺苷酸化修飾，從而生成ADP-核糖基化泛素分子，然后再由效應(yīng)蛋白MavL水解成為無毒、天然的泛素分子。

　　“我們發(fā)現(xiàn)的這類靶向磷�；�的腺苷酸化修飾，打破了腺苷酸化只發(fā)生在蛋白質(zhì)氨基酸殘基上的認知。”朱永群說。

　　LnaB如何能抑制細胞的免疫反應(yīng)，破壞宿主細胞的免疫力?

　　朱永群說，在感染過程中，LnaB對宿主細胞內(nèi)至關(guān)重要的Src家族激酶進行蛋白質(zhì)修飾，會產(chǎn)生一個全新的二磷酸腺苷酸化修飾。激酶是一類具有重要生物學功能的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。被LnaB作用后的Src家族激酶喪失了活性，不能開啟下游磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制了宿主細胞的免疫信號通路。

　　周艷說，LnaB是迄今為止唯一被鑒定出來，可以直接修飾Src家族激酶活化環(huán)上磷酸化酪氨酸殘基的細菌毒力因子。通過同源搜索，研究人員鑒定出162個LnaB同源蛋白。它們廣泛分布于20多個不同菌屬中，說明這種特殊的腺苷酸化修飾可能是病原菌中一種普遍的致病機制。

　　朱永群認為，Src家族激酶在腫瘤、心血管病、自身免疫性疾病等多種人類疾病中發(fā)揮重要作用，因此，針對LnaB的獨特活性進行開發(fā)，可助力相關(guān)疾病治療。同時，進一步研究LnaB家族效應(yīng)蛋白的功能，可為病原菌效應(yīng)蛋白研究開辟新方向。

（責任編輯：華康）